21、“靶点”难寻，国产创新药很迷惘

iCLIP技术的发明，让人们抛弃精密的观测仪器，也能确定RNA(核糖核酸)和蛋白质在哪个位置“交汇”，甚至可以读出位点“密码”。

生物学者习惯将iCLIP这个词拆解为3部分，i：单点，就像捋着一条绳子，看它上面哪里打了个结，哪里挂了“灯笼”;CL：交联，通过紫外照射等方法让细胞内RNA和蛋白质的关系好成“老铁”，扯也扯不断;IP：沉淀，把“老铁们”从细胞里“薅”出来，有目的地处理。

iCLIP技术难，犹如万千人海中找一个人，要从几十亿个碱基对找到一个或几个确定的结合点，精确度可想而知。自2010年该技术在《细胞》上首发，近几年已逐渐成为相关领域论文登上CNS(《细胞》《自然》《科学》)顶级刊物的“标配”实验技术，国内实验室却极少有成熟经验。

有文章报道，国外研究团队已在RNA操控中展开“技术竞赛”，研究论文以几个月为周期轮番在CNS上演。越来越多证据显示，非编码RNA同样控制着生命活动，RNA上大量未被发现的作用位点，可能是创新药的潜在靶点，iCLIP是发现潜在靶点的“利器”之一。

　　条件摸索耗时耗力耗感情

“条件的摸索纯粹是体力活。”一位熟悉该技术的研究人员表示，虽然实验技术无需购买、不受专利限制、能够从期刊文献中学来，但从国外期刊中检索到的技术路线完全无法照搬，不同种类细胞(淋巴细胞、巨噬细胞等)需要一整套完全不同的技术体系。以IP那部分“免疫共沉淀”为例，要想“薅”对“老铁”，必须要选择正确的抗体，进行正确的抗原抗体反应。进行细胞培养、裂解等多步实验之后，研究人员才能知道抗体对不对，科研团队通常会从多家公司购买抗体，同时从公司定制，多条腿走路，否则浪费时间和情感。

普遍认为，实验室如果没有对某一个蛋白的抗原抗体反应的经验积累，不熟悉几个靠谱的抗体生产公司，那是不敢贸然尝试“薅”这一步的。“很费时间，抗体是特异性的，3—6个月才能生产出来，也很费钱，一小管抗体好几千元。”该研究人员说。裂解液浓度、RNA酶的确定完全是基础化学实验的方法，“扫荡式”的排查之后才能够确定合适的浓度和种类。加“陡”了，很可能什么都得不到，加少了，又会留下很多杂质，摸索就是在“不漏网一个”和“不错杀一千”中寻求平衡点。“RNA比DNA脆弱。”清华大学生命科学院教授杨茂君说，因此对反应条件的控制相当苛刻，容错度较低。“摸条件很枯燥，是体力活，要不断重复，要耐得住寂寞。”一位完成iCLIP实验流程的研究人员回应，有很多实验室来交流，也提出要借仪器，还抄走了整个流程，但是全部没了下文。“这个技术，不下定决心去做，是很难顺利地走下来的。”

　　小小接头成了CNS论文的“拦路虎”

核酸接头是整个iCLIP实验中最核心的关键物质之一。它能够引导DNA(与RNA对应)富集从头开始，把特定序列变多并被探测到，最终“捞出海面”，这就好比放出个“信号智能追踪器”，精确匹配、忠诚锚定序列末端是对它的基本要求。

国内的方法是设计随机引物，广撒薄收，总会撞上某一段。但随机引物接不上RNA和蛋白质结合的位点，必须特别设计从头开始的接头合成对应的DNA链，把RNA“拓印”下来，进行测序。

“特别设计”在某些实验中体现为预腺苷化、磷酸化的处理，但在国内买不到此类“接头”。事实上，在拥有雄厚技术实力、大量知识产权的大公司的国家，基因测序公司提供包括接头合成在内的服务，国内却找不到。

“我们之前也没下决心一定要做iCLIP。”该研究人员说，但是有篇论文投稿了《自然》，审稿人要求完成iCLIP，当时实验室决定补充其他内容改投《细胞》，换了个期刊，审稿人仍然要求完成iCLIP。最终，实验室不得不从国外买来引物，完成本该是产业的部分工作，满足了审稿人的要求。

　　小试剂，折射化学工业差距

这不是“小试剂”第一次卡住中国生物产业的脖子。

多年前，我国某基因测序企业购买Illumina公司生产的基因测序仪，由于Illumina公司突然对匹配的易耗品“试剂盒”提价，给企业经营造成巨大影响。该企业最终下定决心砸巨资购买另一家掌握核心技术的国外制造企业，最终有了中国自己的基因测序仪。不只接头，用化学方法在RNA某个核苷酸的第6个位点上，直接连接上一个分子基团，这种“指哪打哪”的精细活，国内的生物公司基本还没涉足。

“这些应用技术都建立在基础研究之上。”中美冠科生物技术公司毛冠平博士认为，理论基础研究比想象中更重要。化学是生物的基础，但由于行业的“老旧”，精密化学合成的底子被扔下了多年，生命科学研究中的多种试剂盒也是国外产品比国内产品的口碑好。“我国的创新药真要有突破，就要从靶点做起。”中科院院士、四川大学教授魏于全认为，要做创新药，发现新靶点的基础研究必不可少，而这类论文无疑应有实力见诸CNS顶级刊物。

化学药新药的药效原理目前是对体内某一关键蛋白质作用位点的“钳制”或者“激活”。抛开后续的临床安全评价不谈，单从有效性上看，高水平的、能够精确到作用位点的研究不可或缺。魏于全感到紧迫：“别人把靶点都发现了，又有技术，怎么可能做不出来新药。如果用别人的靶点，做出来的药也很难是新药。”

无论新药创制有没有“新蓝海”，仍在于精确位点上的较量。

　　22、射频器件：仰给于人的手机尴尬

手机的射频器件，好比部队的无线电兵，通信全靠它。中国是世界最大的手机生产国，但造不了高端的手机射频器件。这需要材料、工艺和设计经验的踏实积累。

　　高端射频芯片缺少国货

一块手机的主板上，1/3的空间是射频电路。

声音要传到千里之外，得先转化成高频的射电波。信息编码成一秒钟几十亿波峰的正弦电波，对方手机接收和还原，纹丝不乱。这就是射频器件的本事。射频器件的核心部件是功率放大器芯片，也叫射频芯片，4G手机一般会用4到5颗。

“我们好比是修高速公路的，路修得越宽、越平直，车跑得越多、越快。”专业设计射频芯片的Vanchip公司工程师王利明说。“手机发展趋势是更轻薄，功耗更小，频段更多，带宽更大，这就向射频芯片提出了挑战。”王利明说，“射频芯片将数字信号转化成电磁波，4G手机要支持十几个频段，信息带宽几十兆。信号不能受干扰，这很难。”2018年，射频芯片市场150亿美元;高端市场基本没有国货，被Skyworks、Qorvo和 博通3家垄断，高通也占一席之地。“多年以来，这几家的产品已经很有口碑，性能很稳定。所以大手机公司比如苹果、华为和三星等等，基本都用它们的。”王利明说。

国货的买家多为小品牌手机，且国货多为2G、3G芯片；4G射频芯片基本都是洋货。

　　射频芯片的电路设计是玄妙的艺术

高频电波的信号很脆弱，在复杂的电磁环境里，保持信号的清晰稳定，有赖于各环节的抗干扰性。设计这种电路，是一门尚未完全找到规律的艺术。

比如说，有瑕疵的射频芯片像扩音喇叭一样，会发出尖利的无用信号。排查故障是非常麻烦的。射频电路怕噪声干扰，但引入噪声的可能性太多了——电源、邻近电路、耦合、发热、自身元件……

不合理的建模，生产出来的电路，一个和另一个的效果天差地别。而从图纸变为实际电路，更需要设计师的丰富经验。何种布局，如何抵消各元件的不良影响，兼容不理想的元件，设计师都要有办法。引入新元件，小了不起作用，大了又产生新的干扰。元件用多了，功耗又会增大……

设计师在考虑“要不要给反馈环串联一个小电阻来缓冲？”“是否改一下地线引脚以屏蔽噪声？”这类问题时，往往没有现成答案，靠经验和试错。试探着稳定电路，好像把鸡蛋立在鸭蛋上，常凭感觉。

射频芯片属于模拟电路，跟处理“1”和“0”的数字电路不同。数字电路设计类似于编程，有成熟的模块和自动化工具;而设计模拟电路，要面对的是复杂未知的自然世界。

电子创新网创始人张国斌说：“数字电路领域更多需要市场反应速度，国内有不少做得好的公司，但设计和生产射频器件，需要各种基础科学知识，经验积累和制造是关键，‘弯道超车’几乎不可能。”

　　小小滤波器，中国造不好

射频器件的另一个关键元件——滤波器，国内外差距更大。手机使用的高端滤波器，几十亿美元的市场，完全归属Qorvo等国外射频器件巨头。

滤波器可去除目标频段以外的信号，是很基础的电路器件。4G手机用的是更精准和昂贵的滤波器，一台手机要装10来个。这种高端滤波器基于压电效应原理，引入声波来工作;它的基底和涂层采用一些新材料(其中一些用在最好的军用雷达上)，加工精度要很高，涉及到薄膜沉积和微机械工艺。

滤波器频段边缘越“陡峭”，越能避免邻近频段的信号干扰。“比如带通滤波器就像一扇门，高端产品的门框可以很好，将杂乱信号滤得很干净。”张国斌说，“在性能指标上如中心频率、截止频率、线性度、灵敏度等方面我们比别人落后，一时还赶不上去。”基础元器件的差距不止这一个。张国斌举了个例子：射频电路都有振荡器，它需要一个高精度晶体振荡器，高频信号需要倍频信号，若晶体振荡器的频率精度不够，则多次倍增后信号就会差到不能用。而最精准的晶体振荡器，多数产自海外。

　　材料是绕不过去的坎

所有的高端元件，都与高性能材料有关。

张国斌说，射频电路需要高电子迁移率，这方面砷化镓和硅锗等化合物半导体表现要比硅材料好很多。虽然我们国家在上世纪60年代就开始了化合物半导体基础材料研发，但商业化上材料的一致性、电性能均匀性还不理想，这方面有很多核心知识需要自己去摸索，是我们的短板。

“比如半导体材料的掺杂比例不同，性能差别很大。就好像做蛋糕放鸡蛋，鸡蛋的比例决定蛋糕松软程度。该放多少？别人不告诉你。你也不可能凭着撞大运就成功。”

张国斌说，半导体材料的实验，周期很长，不是一两年就能做出成绩。“我国在这方面有不少学校在研究，做得也不错，但有些材料量产化还不行。”

另外，高端射频器件使用新材料，也需要设计者熟悉相应的特殊工艺和封装。没有创新的工艺，即使采用新材料，良品率也会差得多。

因此，国内的射频芯片设计公司都是找代工厂。而国外几家巨头都有自己的晶圆厂，不会把看家的秘密拿到别人的工厂。

(责任编辑：安博涛)